Inleiding op het onderzoek naar naar het effect van colloïdaal metallisch goud op een kleine groep mensen met langdurige eroderende reumatoïde artritis (reuma).

In de natuur komt goud in twee vormen voor; als metallisch goud en als goud-zoutverbindingen (aurothiolaten). Het is pas van de laatste tijd dat er onderzoeken verricht (en bekend) worden naar de effecten van colloïdaal metallisch goud op mensen. Hieronder vindt u de weergave van een onderzoek dat verricht is naar de effecten van colloïdaal metallisch goud op een kleine groep mensen met langdurige eroderende reumatoïde artritis (reuma). De vertaling is van MultiWaveHealing. De originele tekst vindt u via www.colloidalgold.com/study.

Wél worden er vanuit MultiWaveHealing enkele kanttekeningen geplaatst bij dit onderzoek, te weten: het aantal proefpersonen in deze onderzoeken is klein, en het onderzoek is in opdracht van een commercieel bedrijf verricht.
Verder wordt het colloidaal metallisch goud wat bij deze onderzoeken gebruikt wordt, verkregen op basis van goud-zoutverbindigen.

MultiWaveHealing gebruikt voor de produktie van Colloïdaal Goud de Super Wave Oscillator™. Dit unieke en totaal andere procedé maakt het mogelijk dat bij de bereiding van ons produkt slechts 2 ingrediënten volstaan; 0.9999 zuiver goud, en water wat aan de hoogste kwaliteisteisen van gedestilleerd water voldoet. De deeltjes-dichtheid is 10 ppm en het water kleurt karmijnrood. Dit duidt op zeer kleine deeltjes, zelfs kleiner dan 0,6 nanometer, wat de biologische beschikbaarheid sterk ten goede komt.
Voor het overige kan vastgesteld worden dat het colloidaal goud bij deze onderzoeken colloidaal metallisch goud is; net zoals het Colloïdaal Goud van MultiwaveHealing. Alleen in dit verband is er sprake van samenloop.

Dit onderzoek is vertaald omdat het één van de zeer weinige onderzoeken is die voor zover bekend hebben plaatsgevonden naar het effect van colloidaal metallisch goud op mensen met langdurige reumatoïde arthritis. Onderstaande vertaalde tekst is puur informatief bedoeld, zie ook onze disclaimer.


Behandeling van Reumatoïde Artritis: uitgangspunten bij gebruik van Colloïdaal Metallisch Goud
Guy E. Abraham MD FACN1, en Peter B. Himmel MD2
1 Optimox Corporation,Torrance, CA, USA
2 Himmel HealthWakefield, RI, USA
Publicatie – Journal of Nutrional & Environmental Medicine., Vol. 7, 295-305, Dec. 1997

1. Samenvatting
2. Introductie
3. Materialen en Methoden
4. Resultaten
5. Discussie
6. Referenties


1. Samenvatting:

Goud-zouten van monovalent goud (AU- I) met een gouden-zwavel-ligand (aurothiolaten) zijn de enige vormen van goud die momenteel gebruikt worden voor het reguleren van Reumatoïde Artritis (RA). Aurothiolaten hebben een beperkt succes en worden geassocieerd met een hoge kans op bijwerkingen. Metallisch goud (AUo) is niet giftig en wordt op uitgebreide schaal toegepast in de tandheelkunde. Mono-atomisch metallisch goud wordt in het levend organisme uit AU I zout gegenereerd tijdens oxydatie naar AU III. Mono-atomisch is goud geneigd groepen (clusters) van colloïde deeltjes te vormen. Aangenomen wordt dat het actieve bestanddeel in goud-therapie AUo is, en de bijwerkingen worden veroorzaakt door AU III. Om deze hypothese te onderzoeken zijn 10 RA-patiënten met een langdurig eroderende botziekte aangezocht die niet reageerden op een eerdere behandeling voor RA. Zij werden aangezocht via een privékliniek. Klinische- en laboratoriumonderzoeken werden de eerste keer uitgevoerd voorafgaand aan het dagelijks toedienen van 30 mg colloidaal goud. Daarna werd wekelijks getest gedurende 4 weken, en vervolgens maandelijks voor de daarop volgende 5 maanden. Er was geen klinisch of laboratorium bewijs van toxiciteit bij de patiënten. De effecten van het colloïdaal goud op gevoeligheid en zwellingen van gewrichten waren snel en dramatisch, met een significante afname in beide parameters na de eerste week. Deze effecten bleven tijdens het onderzoek voortduren. De gemiddelde scores voor gevoeligheid en zwelling waren in eerste week respectievelijk 58,8 en 18,2 (p<0.01) voor de inname van colloidal goud ; en 42,5 en 15,9 (p<0.01) na de eerste week van inname van colloidaal goud. Nadat het goud-preparaat 24 weken was toegediend, waren de gemiddelde scores op een niveau wat 10 keer lager lag dan voor aanvang van de behandeling; respectievelijk 5,4 en 3,3 voor gevoeligheid en zwellingen. Op groepsniveau waren er beduidende verbeteringen waarneembaar van de functionele status van de patiënten na 24 weken goud-therapie: 3 van hen hoefden nu niet meer klinisch behandeld te worden, en de status van één patiënt verbeterde van totaal gehandicapt tot full-time werk. Op individuele basis beoordeeld, was er na 24 weken gebruik van colloïdaal goud (30 mg per dag) een uitgesproken verbetering waarneembaar bij 9 van de 10 patiënten. Cytokines interleukin-6 (IL-6) en de Tumor necrose factor (TNFa) werden duidelijk onderdrukt door het colloïdaal goud; met gemiddelde waarden voor en na de 24 weken van respectievelijk 270 en 104 (p<0.05) voor IL-6; en 207 en 74 (p<0.05) voor TNFa. De effecten van deze open test met 10 patiënten met een langdurig eroderende RA die niet op een eerdere behandeling reageerden, steunt de hypothese dat colloïdaal goud inderdaad het actieve bestanddeel in aurothiolate therapie is, en dat de bijwerkingen hoofdzakelijk het gevolg zijn van het trivalente goud (AU III) wat gegenereerd wordt door oxydatie van AU I. Colloïdaal metallisch goud zou een doeltreffend en veilig alternatief voor de aurothiolaten bij behandeling van RA patiënten kunnen worden.

2. Introductie:

Aurothiolaten (goud-zout-verbindingen) zijn gebruikt voor behandeling van RA sinds hun introductie door Forestier in 1929 (1). In een vervolgpublicatie berichtte Forestier het volgende; de enige doeltreffende vorm van goud bij het behandelen van RA zijn organische verbindingen die monovalent kationisch goud bevatten (de AU I) wat gebonden is aan een zwavel-bestanddeel (aurothiolaten) en toegediend via wekelijkse intramusculaire injectie met een om een totale cumulative dosering van 2,5 tot 3 gram (2). Hij verklaarde dat colloïdaal goud niet effectief was, maar hij heeft verder niets vermeld; geen dosering, geen vorm van colloïdaal goud (metallisch of kationisch), en geen methode van toediening. Enkele verdere rapporten door verschillende onderzoekers hebben de effectiviteit op korte termijn van de injecteerbare (parenterale) vormen van aurothiolaten bij RA bevestigd (3), maar in recenter gepubliceerde klinische studies met de injecteerbare aurothiolaten is over enkele bijwerkingen bericht: longschade (4-7), giftigheid voor het beenmerg, vermindering van het aantal witte bloedlichaampjes, verlaagd aantal bloedplaatjes, en bloedarmoede (8-12). In een recent langlopend onderzoek met 822 RA patiënten die gedurende 5 jaar injecteerbare aurothiolate therapie kregen, werd over een periode van 5 jaar (13) geen statistische verbetering waargenomen bij het evalueren van twee variabelen; functie-onderzoeken en de hoeveelheid pijnlijke gewrichten. In een poging de bijwerkingen van injecteerbare goud-oplossingen te minimaliseren, werd in 1976 een oraal toe te dienen goud-preparaat geintroduceerd (14). Echter, dit preparaat veroorzaakte diarree(achtige) klachten bij 50% van de patiënten, en was minder doeltreffend dan de injecteerbare vorm van aurothiolaten. Bovendien produceerde het de dezelfde bijwerkingen als een goud-zout-oplossing in injecteerbare vorm, zij het in mindere mate. Chemische complexen van monovalent goud lossen in verhouding vlot op in een oplossing en formeren metallisch mono-atomisch goud en trivalent goud volgens de reactie: 3AU + 2AUo + AU + + + (15). Het zou te verwachten zijn dat monovalente organische goudcomplexen, zoals aurothiolaten, als ze worden toegediend in orale of inspuitbare vorm, zich in het levende organisme formeren met met metallisch mono-atomisch goud en trivalent goud (AU III). Het clusteren van metallische goud-atomen in levend organisme kan eventueel leiden tot de vorming van colloïdale partikels van goud. Een van ons (G.E. Abraham) stelde als hypothese dat het actieve bestanddeel in aurothiolate therapie colloïdaal metallisch goud is, wat niet evenredig gegenereerd wordt in het levend organisme, met uitgestelde clustering van mono-atomair metallisch goud om colloïdaal goud te vormen. De bijwerkingen volgens deze hypothese zijn hoofdzakelijk toe te schrijven aan het trivalente goud (AU III), wat niet evenredig gegenereerd werd. Indien deze hypothese geldig is, kan verwacht worden dat colloïdaal metallisch goud therapeutische effecten heeft bij RA zonder dat er sprake is van bijwerkingen. Metallisch goud is niet giftig, wordt uitgebreid toegepast in de tandheelkunde en is verkrijgbaar in colloïdale vorm als voedingssupplement voor menselijke consumptie. De hypothese werd bij 10 patiënten met chronische RA en minimale respons op eerdere behandelingen getest. De verkregen resultaten steunen de hypothese dat colloïdaal metallisch goud inderdaad het actieve bestanddeel in aurothiolate therapie is, en het biedt een effectiever en veiliger alternatief voor aurothiolate therapie bij RA-patiënten.

Materialen en Methoden:

Colloïdaal metallisch goud:
Waterige oplossingen waarin colloïdaal goud verspreid is, werden bereid door een van ons (G.A. Abrahams) met een uiteindelijke concentratie van 1000 mg/L, (1000 PPM) via de citraat methode van Maclagan (16) en Frens (17), met enkele gespecialiseerde aanpassingen. De afmetingen van de colloïde partikels waren minder dan 20 nm in enkele monsters, wat bevestigd werd door kwantitatief herstel na het passeren van een een 20 nm filter. Versnelde houdbaarheidsstudies bewezen de stabiliteit van de waterige oplossing tot 2 jaar bij omgevingstemperatuur. De volgende metalen werden in de waterige oplossingen van colloïdaal goud gemeten, en zij waren niet waarneembaar bij 0,5 PPM (<0.5 mg/L) : antimonium, arsenicum, barium, beryllium, cadmium, chroom, kobalt, koper, lood, kwik, molybdeen, nikkel, selenium, zilver, thallium, vanadium en zink. Het loodgehalte werd opnieuw in een gevoeliger test gemeten en was niet waarneembaar bij 50 PPB (<0.05 mg/L). Sterilisatie werd bereikt door microfiltratie (100 nm porie-afmeting), en natrium benzoaat werd als anti-bacteriologisch conserveermiddel gebruikt.

RA-patiënten:
Om om het placebo-effect te minimaliseren bij de 10 slechtere gevallen (9 van 10 seropositief) met langdurige eroderende (7-40 jaar) RA én een minimale respons op vorige behandelingen, werden deze patiënten via de privé-praktijk van een van ons (P.B. Himmel) aangezocht. Negen van deze 10 patiënten hebben eerder aurothiolate therapie gehad zonder resultaat, en 5 van de 9 patiënten ervaarden bijwerkingen als huid-uitslag, ontstekingen van het mondslijmvlies en de aanwezigheid van urinaire proteïnen in verhoogde concentraties. De klinische gegevens op deze patiënten zijn in Tabel I (hier niet bijgevoegd) te zien. Zes van de tien patiënten waren totaal arbeidsongeschikt. Na toestemming in het onderzoek, ondergingen de patiënten volledige klinische- en laboratoriumtesten. Dit voorafgaand aan het onderzoek, wekelijks nadien gedurende 4 weken, en tenslotte maandelijks gedurende 5 maanden van orale toediening van colloïdaal goud. De onstekende cytokines, tumor necrose factor een (TNFa) en interleukin-6 (IL-6) werden beoordeeld voorafgaand aan, en 24 weken gedurende het toedienen van goud. (Immunoscience Lab, Beverly Hills, CA). Gepaarde gegevensanalyse werd gebruikt voor beoordeling van de respons op colloïdaal goud (18). Parameters voor prestatie werden bepaald via de methode van Pincus e.a. (19). De ernst van zwelling en gevoeligheid werd bepaald voor 86 gewrichten, gebaseerd op de kwantificatie van Lansbury (20) en de rangschikking zoals beschreven in het Woordenboek van de Reumatische Ziekten (21). De functionele klassen van Amerikaanse Rheumatology Vereniging (ARA) door Steinbrocker, e.a., (22) werd gebruikt om functionele status te evalueren: Klasse I: Volledige functionele capaciteit om bekwaam en zonder handicaps om te gaan met alle algemene dagelijkse levensverrichtingen. Klasse II: Functionele capaciteit, geschikt om normale activiteiten ondanks handicap of ongemak of beperkte beweeglijkheid van een of meer gewrichten uit te voeren. Klasse III: Functionele capaciteit, slechts geschikt voor weinig tot geen algemene dagelijkse levensverrichtingen of zelfverzorging. Klasse IV: Grotendeels of geheel gehandicapt, bed- en/of rolstoelgebonden, wat weinig tot geen zelfverzorging toestaat.

Omdat eerdere gegevens van een van ons (G.E. Abraham) suggereerden dat hoeveelheden colloidaal goud tot 15 mg per dag niet tot een klinisch effect leidden bij RA-patiënten, kregen 5 patiënten (1 t/m 5) een dosis van 30 mg/dag gedurende de eerste week, en 60 mg/dag gedurende de tweede week. De andere patiënten (6 t/m 10) kregen de eerste week én de tweede week 30 mg/dag. Behalve bij één patiënt werd geen beduidend verschil tussen deze twee hoeveelheden op de klinische parameters vastgesteld. De patiënten kregen gedurende de test daarom verder 30 mg per dag gedurende 24 weken.

Effecten:

De effecten van het colloïdale goud (Aurasol®) op gevoeligheid en zwelling van gewrichten waren snel en dramatisch, met een beduidende afname in beide parameters na de eerste week, welke tijdens de onderzoeksperiode voortduurde. De gemiddelde scores voor gevoeligheid en zwelling waren respectievelijk 58,8 en 18,2 (p<0.01) voor aanvang van de test, en 42,5 en 15,9 (p<0.01) na de eerste week. Na 24 weken van goud-gebruik, waren de algemene scores 10 keer lager dan het niveau voorafgaand aan de behandeling; respectievelijk 5,4 en 3,3 voor gevoeligheid en zwelling. De duur van AM gewrichtsstijheid (in uren) liet een neergaande trend zien die de statistische betekenis bereikte van gemiddelde scores voorafgaand aan het onderzoek en na 24 weken onderzoek van respectievelijk 2,8 en 0,4 (p<0.01). Het gemiddelde lichaamsgewicht veranderde na 24 weken gebruik van colloïdaal goud niet significant. Als groep waren er beduidende veranderingen waarneembaar in de ARA-functionele klasse-indeling en in de inschatting van artsen ten aanzien van activiteit gedurende ziekte. De gemiddelde waarden voorafgaand aan de test, en de gemiddelde waarden na 24 weken waren 2,9 en 2,3 (P<0.05) voor de ARA-functionele klasse; en 3,1 en 1,5 (P<0.01) voor de schatting van artsen van activiteit gedurende ziekte. Na 24 weken gebruik van colloïdaal goud hadden 3 patiënten (#5, #6, #7) wegens vermindering van hun klachten toen geen klinische behandeling meer nodig. De arbeidsgeschiktheid verbeterde bij 3 patiënten (#3, #5, #6), met het meest indrukwekkende effect bij patiënt #6, die van totaal gehandicapt tot volledig arbeidsgeschikt veranderde (van ARA klasse IV naar klasse I). De ontstekende cytokines IL-6 en TNFa waren beduidend onderdrukt door het colloïdale goud; gemiddelde waarden voorafgaand aan de test, en na 24 weken van 270 en 104 (p<0.05) voor IL-6; en 207 en 74 (p<0.05) voor TNFa. Er was geen enkel bewijs, klinisch of uit het laboratorium verkregen, wat duidde op toxiciteit bij de patiënten. Er werd geen verandering in onderverzamelingen van witte bloedlichaampjes en bloedplaatjes bij de RA- patiënten waargenomen, wat de afwezigheid van cytotoxiciteit van colloïdaal goud ondersteund. Er was geen beduidende verandering in hemoglobine, hematocrit, leverfunctie testen, BUN, afbraakprodukten in het bloed, en bij urineonderzoek bij de RA patiënten; het niveau van deze parameters bleef binnen normale limieten tijdens de onderzoeksperiode. Klinisch waren geen signalen die wezen op huid uitslag, stomatitis, maagverstoringen, reacties op de omvang van de bloedvaten, spierpijnen, gewrichtspijnen, jeuk, hoofdpijn of metaalsmaak. Gemeten op individueel niveau verbeterden 9 van 10 patiënten opmerkelijk na 24 weken gebruik van colloïdaal goud bij een dosering van 30 mg/dag.

Discussie:

In studies, uitgevoerd in een reageerbuis (23) en op levende organismen (24), zijn de toegediende metallische partikels van colloïdaal goud uiteindelijk afgezonderd binnen lysosomes van fagocyten, wat te zien is via elektronenmicroscopie (EM). Na het toedienen van aurothiolaten bij RA-patiënten verzamelen de onder EM zichtbare goudpartikels zich selectief in de lysosomes van synoviale cellen en macrophages (25). Vanwege deze gouden partikels wordt aangenomen dat stabilisatie van lysosomes een rol speelt in hun therapeutische activiteit (26). De elektron sonde röntgenanalyse van lysosomes liet zien dat de vorm van colloidaal goud aanwezig in lysosomes van patiënten die aurothiolaten krijgen, vrij is van zwavelatomen, en deze kan daarom niet de vorm van aurothiolaten aannemen (26). Omdat aurothiolaten niet evenredig genereren tot mono-atomischoud met een diameter van 0,28 nm, een afmeting onder de resolutie van EM, is de enige manier waarop die de gouden partikels in de lysosomes onder EM zichtbaar kunnen zijn, dat ze zich groeperen van mono-atomisch metallisch goud om zo colloïdaal gouden partikels te vormen. Deze resultaten zijn verenigbaar met de hypothese dat het goud in lysosomes in de vorm van colloïde partikels van metallisch goud is. Daarom is het argument dat colloïdaal metallisch goud het actieve bestanddeel van auro(goud)therapie is, heel geloofwaardig.

De resultaten van deze open test bij 10 patiënten met langdurige eroderende RA bij wie een vorige behandeling niet aansloeg, steunt de hypothese dat colloïdaal goud inderdaad het actieve bestanddeel in aurothiolate therapie is, en dat de bijwerkingen hoofdzakelijk als gevolg van het trivalente goud (AU III) gegenereerd worden door niet-evenredigheid in het levend organisme. Het gezond verstand zou de voorkeur geven aan het actieve bestanddeel in zijn pure staat boven een voorloper die beide actieve vormen én nog een vorm genereert die bijwekingen veroorzaakt. De meest voorkomende bijwerkingen van auro(goud)therapie zijn huiduitslag en diarree. Trivalent goud veroorzaakt huidonstekingen bij contact en huid-uitslag (27). De buikloop-stimulerende werking van aurothiolaten kan uitgelegd worden door hun vermogen om afscheiding van het darmkanaal in een reageerbuis te stimuleren, een effect wat gedeeld wordt door trivalent goud (28). Aurothiolaten veroorzaken ongunstige immuunreacties bij tot één derde van RA patiënten (29-31). Enige van deze bijwerkingen kunnen nagebootst worden in voor stress vatbare muizen, veroorzaakt door langdurige blootstelling aan de aurothiolaten wat leidt tot: toegenomen serum niveau van IgM, IgG en IgE formatie, van IgG anti-nucleaire antilichamen en korrelige IgG afzettingen langs de glomerulaire basaalmembraam (32-34). T-lymfocytes van vatbare muizen lukt het niet meer gevoelig gemaakt te worden voor aurothiolaten, maar zij geven een secundaire respons op Au (III) zouten. Dit suggereert dat de ongunstige immuun-reacties op de aurothiolaten ontlokt worden door T-cel-sensibilisatie in het levend organisme naar Au (III), door oxidatie van Au (I) (35). Een placebo effect bij deze RA-patiënten is heel onwaarschijnlijk omdat hun gunstige klinische reactie werd geassocieerd met de gelijktijdige samenvallende onderdrukking van de ontstekende cytokines TNFa en IL-6. De sterke ontstekingswerende eigenschappen van colloïdaal goud in combinatie met de afwezigheid van cytotoxicity en bijwerkingen kunnen het nuttig maken bij andere ontstekingen en complexe immuunziekten. Het niveau van colloïdaal goud in weefsel in het therapeutische bereik, zou snel kunnen worden bereikt met toegenomen dosering, zonder de risico's van complicaties zoals gerapporteerd bij aurothiolaten. Colloïdaal metallisch goud zou een doeltreffend en veilig alternatief voor de aurothiolaten bij behandeling van R.A.-patiënten kunnen worden. Omdat colloïdaal metallisch goud de elektron-overdracht in oxydatie-reductie reacties katalyseert (36), zou het kunnen dat de werking van colloïdaal goud het mogelijk maakt dat antioxydanten een onderdrukkende effect hebben op de formatie van vrije radicalen. De werking colloïdaal goud blijft echter nog speculatief, en wij onderzoeken momenteel zulke mechanismen in dierproeven.

Referenties:

1. Forestier, J: La Chrysotherapie dans les Rhumatismes Chroniques, Bull. et Mem. Soc. Med. des Hop. de Paris, 1929; 44: 323-329.
2. Forestier, J: Rheumatoid Arthritis and its Treatment by Gold Salts, J. Lab. Clin. Med., 1935; 20: 827-840.
3. Empire Rheumatism Council: Gold Therapy in Rheumatoid Arthritis. Final Report of a Multicenter Controlled Trial. Ann. Rheum. Dis., 1961; 20: 315-324.
4. Geddes, DM, Brostoff, J: Pulmonary Fibrosis Associated with Hypersensitivity to Gold Salts, BMJ, 1976; 1: 1444.
5. Gould, PW, McCormack, PL, Palmer, DG: Pulmonary Damage Associated with Sodium Aurothiomalate Therapy, J. Rheumatol., 1977; 3: 181-182.
6. Scott, DL, Bradby, GV, Aitman, TJ, et. al.: Relationship of Gold and Penicillamine Therapy to Diffuse Intestinal Lung Disease, Ann. Rheum. Dis., 1981; 40: 136-141.
7. Belleli, A, Boiardi, L, Turniad, B, Brigari, C: Diffuse Intestinal Lung Disease Associated with Hypersensitivity to Gold Salt, Clin. Exp. Rheumatol., 1985; 3: 181-182.
8. Kay, AGL: Myelotoxicity of Gold, Br. Med. J., 1976; I: 1266-1268.
9. Coblyn, JS, Weinblatt, M, Holdsworth, D, Glass, D: Gold Induced Thrombocytopaenia; A Clinical and Immunogenetic Study of Twenty-Three Patients, Ann. Intern. Med., 1981; 95: 178-181.
10. Adachi, JD, Benson, WG, Kassam, Y: Gold Induced Thrombocytopaenia; 12 Cases and a Review of the Literature, Semin. Arthritis. Rheum., 1987; 16: 287-293.
11. Amos, RS, Bax, DE: Leucopaenia in Rheumatoid Arthritis: Relationship to Gold or SulphasalazineTherapy, Br. J. Rheum., 1988; 27: 465-468.
12. Madhok, R, Pullar, T, Capell, HA, Dawood, F, Sturrock, RD, Dick, HM: Chrysotherapy and Thrombocytopenia, Ann. Rheum, Dis., 1985; 44: 589-591.
13. Epstein, WV, Henke, CJ, Yelin, EH, Katz, PP: Effect of Parenterally Administered Gold Therapy on the Course of Adult Rheumatoid Arthritis, Ann. Int. Med., 1991; 114: 437-444.
14. Finkelstein, AE, Walz, DT, Batista, V, et. al.: Auranofin: New Oral Gold Compound for Treatment of Rheumatoid Arthritis, Ann. Rheum. Dis., 1976; 35: 251-257.
15. Pearson, RG: Hard and Soft Acids and Bases, J. of Amer. Chemical Society, 1963; 85: 3533- 3539.
16. Maclagan, NF: The Preparation and use of Colloidal Gold Sols as Diagnostic Agents, J. Exp. Path., 1947; 27: 369-377.
17. Frens, G: Controlled Nucleation for the Regulation of the Particle Size in Monodisperse Gold Suspensions, Nature Phy. Sci., 1973; 241: 20-22.
18. Goldstein, A.: Biostatics: An Introductory Text. New York, The MacMillan Company, 1964; 61-62.
Pincus, T, Summey, JA, Soraci, SA, Jr, Wallston, KA, Hummon, NP: Assessment of patient satisfaction in activities of daily living using a modified Stanford health assessment questionnaire., Arthritis Rheum., 1983; 26: 1346-1353.
20. Lansbury, J: Quantitation of the activity of Rheumatoid Arthritis., 1956; 232: 300-310.
21. American Rheumatism Association: Dictionary of Rheumatic Diseases, Volume I. Signs and Symptoms. Contact Associates International Ltd., NY, NY, 1982; 75-76.
22. Steinbrocker, O, Traeger, CH, Batterman, RC: Therapeutic Measurement in Rheumatoid Arthritis, JAMA, 1949; 140: 659-662.
23. Juurlink, BHJ, Devon, RM: Colloidal Gold as a Permanent Marker of Cells, Experientia, 1991; 47: 75-77.
24. Danien, BJ, Sims, PA, Kruse-Elliott, KT, Homan, TS, Cashwell, RJ, et. al.: Use of Colloidal Gold and Neutron Activation in Correlative Microscopic Labeling and Label Quantitation, Scanning Microscopy, 1995; 9: 773-780.
25. Roberts, VB, Dore, JL, Jessop, JD, et. al.: Selective Concentration and Localization of Gold in Macrophages of Synovial and Other Tissues During and After Chrysotherapy in Rheumatoid Patients, Ann. Rheum. Dis., 1976; 35: 477-486.
26. Ghadially, FN, Oryschak, AF, Mitchell, DM: Ultrastructural Changes Produced in Rheumatoid Synovial Membrane by Chrysotherapy, Ann. Rheum. Dis., 1976; 35: 67-72.
27. Kligman, AM: The Identification of Contact Allergans by Human Assay. III. The Maximization Test: A Procedure for Screening and Rating Contact Sensitizers. J. Invest. Derm., 1966; 47: 393-409.
28. Hardcastle, J, Hardcastle, PT, Kelleher, DK: Effect of Auranofin on Ion Transport by Rat Small Intestine, J. Pharm. Pharmacol., 1989; 41: 817-823.
29. Lockie, LM, Smith, DM: Forty-seven Years Experience with Gold Therapy in 1019 Rheumatoid Arthritis Patients, Semin Arthritis Rheum., 1985; 14: 238-246.
30. Panayi, GS: New Ideas on the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis, Ann. Ital. Med. Int., 1990; 5: 1-4.
31. Kavanaugh, AF, Lipsky, PE: Gold, Penicillamine, Antimalarials, and sulfasalazine. In: Gallin JT, Goldstein IM, Snyderman, R (eds) Inflammation. Raven Press, New York, 1992; 1083-1101.
32. Robinson, CJG, Balazs, T, Egorov, JK: Mercuric Chloride-Gold Sodium Thiomalate-and D-Penicillamine-Induced Antinuclear Antibodies in Mice, Toxicol. Appl. Pharmacol., 1986; 86: 159-169.
33. Pietsch, P, Vohr, BW, Degitz, K, Gleichmann, E: Immunological Alterations Inducible by Mercury Compounds, II. HgCl3 and Gold Sodium Thiomalate Enhance Serum IgE and IgG Concentrations in Susceptible Mouse Strains, Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 1989; 90: 47-53.
34. Schuhmann, D, Kubieka-Muranyi, M, Mirtschewa, J, Gunther, J, Kind, P, Gleichmann, E: Adverse Immune Reactions to Gold. I. Chronic Treatment with an Au (I) Drug Sensitizes Mouse T Cells not to Au (I), but to Au (III) and Induces Autoantibody Formation, J. Immunol., 1990; 145: 2132-2139.
35. Goebel, C, Kubieka-Muranyi, M, Tonn, T, Gonzalez, J, Gleichmann, E: Phagocytes Render Chemicals Immunogenic: Oxidation of Gold (I) to the T Cell-Sensitizing Gold (III) Metabolite Generated by Mononuclear Phagocytes, Arch. Toxicol., 1995; 69: 450-459.
36.Freund, PL, Spiro, M: Colloidal Catalysis: The Effect of Sol Size and Concentration, J. Phys. Chem., 1985;9: 1074-107